心血管疾病（CVD）是全球范圍內(nèi)的主要致死原因，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、代謝等多重因素。在基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)中，能夠模擬人類疾病病理生理特征的動物模型是重要的工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，心血管疾病動物模型的構(gòu)建策略經(jīng)歷了從經(jīng)典的物理/手術(shù)干預(yù)到精細(xì)的基因編輯技術(shù)的演進(jìn)，為深入理解疾病機(jī)制和探索治療新靶點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的支持。
 

　　一、經(jīng)典手術(shù)造模：模擬血流動力學(xué)與缺血性損傷

　　手術(shù)造模是心血管研究中傳統(tǒng)且應(yīng)用廣泛的方法之一，主要用于模擬由物理因素（如血流阻斷、壓力負(fù)荷）導(dǎo)致的心血管疾病。

　　1、心肌梗死模型：

　　方法：通過開胸手術(shù)結(jié)扎冠狀動脈左前降支（LAD），造成心肌缺血壞死。這是研究心肌缺血/再灌注損傷、心力衰竭和心肌重塑的經(jīng)典模型。

　　特點(diǎn)：能較好地模擬人類急性心肌梗死的病理過程，但手術(shù)創(chuàng)傷大，死亡率相對較高。近年來，微創(chuàng)介入手術(shù)（如經(jīng)皮冠狀動脈栓塞）的應(yīng)用減少了對動物的創(chuàng)傷。

　　2、主動脈縮窄模型：

　　方法：通過束帶或縫線縮窄主動脈（如胸主動脈或腹主動脈），造成心臟壓力負(fù)荷過重。

　　特點(diǎn)：主要用于模擬高血壓引起的心臟肥厚、心力衰竭等病理過程。該模型能有效誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化。

　　3、動脈粥樣硬化模型：

　　方法：早期多采用高脂飲食喂養(yǎng)結(jié)合血管內(nèi)皮損傷（如球囊拉傷、空氣干燥、化學(xué)損傷）來誘導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊形成。

　　特點(diǎn)：雖然能在一定程度上模擬斑塊形成，但與人類動脈粥樣硬化的自然病程仍有差異，且造模周期較長。

　　二、基因編輯技術(shù)：精準(zhǔn)模擬遺傳因素與分子機(jī)制

　　隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，特別是CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)的成熟，研究者能夠從遺傳層面精準(zhǔn)地構(gòu)建心血管疾病模型，極大地推動了對疾病分子機(jī)制的研究。

　　1、基因敲除模型：

　　應(yīng)用：通過敲除特定基因來研究其在心血管系統(tǒng)中的作用。例如，載脂蛋白E（ApoE）敲除小鼠和低密度脂蛋白受體（LDLR）敲除小鼠是目前研究動脈粥樣硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”模型。在高脂飲食誘導(dǎo)下，這些小鼠能自發(fā)形成與人類高度相似的動脈粥樣硬化斑塊。

　　優(yōu)勢：能直接揭示特定基因的功能缺失對心血管系統(tǒng)的影響，造模相對穩(wěn)定。

　　2、基因敲入與點(diǎn)突變模型：

　　應(yīng)用：通過引入人類疾病相關(guān)的特定突變，構(gòu)建更貼近人類遺傳性心血管疾病的模型。例如，構(gòu)建攜帶家族性高膽固醇血癥相關(guān)突變的小鼠模型，或模擬遺傳性心肌病（如肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病）的特定基因突變模型。

　　優(yōu)勢：能更精準(zhǔn)地模擬人類遺傳性疾病的病理生理過程，用于藥物靶點(diǎn)驗(yàn)證和個(gè)性化治療研究。

　　3、條件性基因編輯模型：

　　應(yīng)用：利用Cre-loxP等系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)特定細(xì)胞類型（如心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞）或特定發(fā)育階段/時(shí)間點(diǎn)的基因編輯。

　　優(yōu)勢：避免了全身性基因敲除可能導(dǎo)致的胚胎致死或發(fā)育異常，能夠更精細(xì)地解析基因在特定細(xì)胞或特定時(shí)期的功能。

　　選擇何種構(gòu)建策略，需根據(jù)研究的具體科學(xué)問題而定。手術(shù)造模側(cè)重于模擬后天環(huán)境因素（如缺血、壓力）導(dǎo)致的心血管損傷，而基因編輯模型則更擅長揭示遺傳因素在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。近年來，復(fù)合模型（如在高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠基礎(chǔ)上進(jìn)行動脈部分結(jié)扎）被越來越多地用于研究復(fù)雜因素共同作用下的心血管疾病。